Quelque temps après la crise de Dopplertown vu dans Mega Man X3, le Laboratoire du Dr. Cain reçoit le mandat de concevoir une force militaire complémentaire aux Chasseurs de Mavericks. Cette force armée, entièrement constituée de Réploïdes, voit le jour sous le nom de « Repliforce ».
Néanmoins, à peine six mois après son entrée en fonction, la Repliforce est jugée inefficace et potentiellement dangereuse. La situation devient explosive lorsqu’un formidable attentat provoque la chute de Sky Lagoon, vaste cité flottante, tuant des centaines, voire des milliers d’humains et de Réploïdes. Accusée d’avoir orchestré la tragédie, la Repliforce riposte aussitôt en déclarant son indépendance, quitte à recourir à la force des armes.
Au quartier général des Chasseurs, l’heure est grave. Afin de prévenir une guerre d’envergure, X et Zero sont envoyés procéder à des frappes stratégiques contre le groupe renégat.
X et Zero sont jouable au choix.